血液透析器研发实验要求与主要风险

  透析器适用于急、慢性肾功能衰竭患者，用于开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗。

  常见透析器分类以超滤系数20 mL/（mmHg·h）为界，低于该界限为低通量透析器，高于该界限为高通量透析器。本文介绍的透析器为无源医疗器械，常见结构包括外壳、中空纤维膜、端盖、保护帽、密封圈、封口部件。透析器一次性使用，以无菌、无热原状态提供。

  透析器常见的危险源包括但不限于：原材料来源变化、生产工艺流程添加剂等残留、中空纤维膜破裂、漏血和凝血、过敏性反应、透析器受到微生物污染、选择型号与患者不匹配、未遵循规定使用、包装破损等因素。

  1.1物理和使用特性常见项目：外观、结构密合性、血室密合性、血室接口、透析液室接口等。如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求。

  1.2使用性能常见项目：清除率、筛选系数、超滤率、血室容量、血室压力降等。

  1.3化学性能常见项目：还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等。

  应当明确透析器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

  应明确透析器各部件的名称、材料、结构和功能，明确各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标并开展验证。明确产品部件所使用全部材料（包括溶剂、致孔剂等添加剂）名称。如产品中包含液体，应明确其成分比例。

  明确透析器中空纤维膜的物理、化学等性能表征。常见项目包括壁厚、内外径等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等）。如使用保存液应列明其成分，开展功能验证研究，并进行人体血液接触的安全性评价。

  明确中空纤维膜孔径表征并开展截留性能研究。另外，中空纤维膜若有其他特性，如对某些物质的吸附作用，应开展相应研究明确其详细数据。

  超滤系数是界定透析器分类的关键标准，与其临床使用方式紧密关联。应注意超滤率与超滤系数是两个不同的指标。表征透析器超滤系数的研究可参考FDA《常规和高通量血液透析器的上市前通知内容指南》等文件进行。

  高通量透析器应开展筛选系数的研究。如透析器使用性能包含清除特定溶质等特殊功能，建议开展相应研究。

  透析器可能包含溶剂、致孔剂、封口部件残留单体等物质，常见N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、PVP、MDI、双酚A等。这些物质会在临床使用时迁移进入人体，具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性，采用经过方法学验证的检测的新方法，检测其溶出总量，并进行人体使用安全性评估。

  建议选择上述物质使用量最大的型号，采用适宜浸提溶液（如血液替代溶剂），37℃，在200 mL/min流速和产品宣称临床使用最大血液流速下，循环5.5小时，检测溶出总量。

  对人体血液接触上述物质的毒性做多元化的分析，明确安全限值和来源文件，并对不同体重适用人群分别进行安全性评价。

  透析器与循环血液的累计接触时间通常大于30天，建议参考GB/T 16886.1规定要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学风险评定，包括所有与循环血液接触的组件。常见终点如：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、血液相容性、遗传毒性、致癌性（如适用）。生物学风险评定还应明确生物学风险评定的策略、依据和方法，以及完成生物学风险评定所需的其他数据。

  如透析器含有动物源性材料或生物活性物质等成分，建议参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等文件要求，开展相关材料的生物安全性研究。

  明确透析器（包括宣称透析器部分组件无菌）所用灭菌方法的选择理由，明确灭菌工艺和无菌保证水平，并开展灭菌确认。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证研究、毒性物质残留量研究。采用射线灭菌的，应注明其具体方式。

  成熟的透析器无需开展动物试验。如确需动物试验，请参考《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》、《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》等文件。

  透析器组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用的过程中不得对人体产生有害影响。

  原材料（含外购组件）应具有稳定的供货渠道，以及符合的相应标准。明确透析器所有组件使用的全部组成材料的化学名称、符合的标准等基础信息。一般来说包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料（包括添加剂等）商品名或牌号。有机高分子材料还应明确其结构式，膜材料还应包括溶剂、致孔剂等信息。建议开展与循环血液直接或间接接触的各组件或原材料安全性评价研究。明确生产企业原材料验收标准。

  应当开展货架有效期和包装研究，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。

  有效期验证项目通常包括技术方面的要求中与有效期紧密关联条款，以及包装完整性。可采用加速老化或实时老化的研究。加速老化研究的具体实际的要求可参考YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》等标准。运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下，运送过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

  开展包装验证，常见项目如：包装材料的物理化学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料和使用的人使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运送过程的适应性等。

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